RGD肽的研究进展

RGD肽在肿瘤治疗中的研究进展 

R G D肽是一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨 酸(Arg-Gly-Asp)的短肽，广泛存在于生物体内，其中细胞外基质(E C M )和血液中的粘附蛋白是人体中最常见的含 RGD序列的蛋白，主要包括纤维蛋白、层粘连蛋白原，胶原等。 

RGD多肽目前主要研究方向？

目前关于R G D的研究主要集中在 RGD肽对血小板功能的影响 、R G D肽在抗栓药物中的应用 、R G D 肽在骨组织的诱导再生中的研究 、R G D 肽在肿瘤转移和新生血管中的研究以及肿瘤靶向治疗中的应用 。

RGD肽及整合素家族

整合素家族是一个膜受体家族，每个成员的分子都是由α、β 两条链(亚单位)靠非共价键连接形成的异源双体跨膜蛋白。现已经发现有l8种α单位和8种β亚单位。整合素通过与相应配体结合介导细胞与基底膜、细胞与细胞的粘附。还作为细胞内外信息传递的桥梁。目前已知的24 种整合素受体中 ，大部分与配体结合是通过识别配体所含的 R G D序列 。虽然，不同的整合素受体都能以一定的亲合力与含 R G D 的配体结合。但是不同的整合素还是能够区分出各自不同的配体 。此外，通过噬菌体库技术，可以筛选出针对同整合素的配体。在一些肿瘤细胞或者肿瘤新生血管内皮细胞常特异性地高表达某些整合素受体，这类受体可以作为肿瘤靶向治疗的靶点 ，利用 R G D 肽竞争结合整合素受体，抑制肿瘤迁移和肿瘤新血管生成 。

R G D 肽对肿瘤的直接抑制作用 R G D 肽可以诱导肿瘤细胞的凋亡 ，这个过程与
caspase-3 的激活有关。Procaspase-3 自身含有一个潜在的 R G D 结 合序列即 Asp -Asp -Met(D D M ).RGD -DDM 的相互作用 引发了procaspase-3 的构象变化，从而导致 procaspase-3 和 caspase-3 的激活 。此外 ,被固定的 R G D 肽对肿瘤坏死因子 诱导的细胞凋亡的启动过程也有影响。人工合成的 R G D 肽还能够抑制内皮细胞与细胞外基质的作用，从而抑制肿瘤新生血管的形成。

RGD肽的改造

大多数线性RGD肽在循环过程中半衰期较短 ，其治疗效果和生物活性不够理想。 为 了获得满意的抗肿瘤效果 ，往往需要高剂量的含 R G D 序列的线性肽，这无疑增加了治疗费用并有可能导致不必要的不良反应 。因此 ，增加 肽类化合物稳定性 、提高肽的生物活性 ，是对 R G D 肽进行改造的目标 。将肽的主体或部分结构改为环形结 构 ， 可 以增 加线形肽的稳定性 。含有两个二硫键的环形 R G D 多肽对肿瘤新生血管内皮细胞的抑制效力最强 ，是含单一二硫键环形 R G D 多肽的 2O 倍 ，是线性 R G D 多肽 的200倍 。将 R G D 肽 与其他化合物偶联也是增加肽稳定性方法之一 。 R G D 序 列 肽 与 多酸 、抗癌药 、PEG 、PEU 、EAA 、CEMA等偶联物偶联后 ，其抗细胞 粘附和抗肿瘤转移能力增强 。

R G D 肽作为载体在肿瘤治疗中的应用

肿瘤靶向治疗中靶点 、载体和效应分子的选择十分重要。传统的靶抗原多为表达于肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或者肿瘤特异性抗原 。 随着 “肿瘤生长依赖肿瘤血管 ”的学说提出 ，如今，以肿瘤 新生血管为靶点的抗肿瘤治疗成为热点 。 如前所述 ，αvβ3是理想的肿瘤靶向治疗靶点 ，其配 体 R G D 肽可以作为载体 ，携带着效应分子 ，抑制肿瘤生长和新生血管的形成 。

肿瘤血管在放射线照射的诱导下，可以高表达某些分子如 ICAM -l 、E -selectin 、P -selectin 等 ，这些分子也可以作为靶向治疗的靶点 。通过放射线照射激活肿瘤部位某些整合素的表达，再利用 R G D 肽作为其配体 ，将治疗性药物靶向性转运到肿瘤部位。这也是肿瘤靶向治疗的新思路。

R G D肽在因靶向治疗中的应用重组腺病毒载体因具有宿主细胞范围广、可插入片段大 、病毒滴度较高等优点 ，广泛应用于基因治疗中，但在实际应用中，仍然存在感染效率低 、缺乏宿主靶向性等缺点，对其进行改造可以提高腺病毒感染的效率和靶向性 。
腺病毒感染细胞有两个步骤：首先通过病毒衣壳纤维蛋白中的 knob 结构域识别并结合细胞表面的“柯萨奇病毒和腺病毒受体 ”(C A R ) ，介导病毒颗粒与细胞表面接触 。 然后通过外壳五邻体蛋白的 R G D 结构识别并结合整合素受体 ，通 过受体介导的细胞内吞作用使病毒内化。由于有些肿瘤细胞表面的 C A R 和整合素受体表达较低 ，造成了腺病毒对肿瘤细胞感染效率低 。 因此 ，改造 腺病毒的一种策略是在纤 维蛋白的 C 端或 knob 结构域的 H I 环处重组上一 段 R G D 肽 (如 R G D - 4C ) 。 建立 C A R 非依赖的特异感染途径 ，从而提高了A d 对肿瘤 细胞的靶向性 。这种 R G D 修饰的重组腺病毒载体对一些传统的腺病毒基因治疗效果不理想的恶性肿瘤如 骨肉瘤 、神经胶质瘤 、卵巢瘤 、胰腺癌 ， 能够以非 C A R 依赖方式转染肿瘤细胞 ， 且转染效率大为改善，为临床基因治疗这类肿瘤提供了可行性 。

R G D 肽是一类很有前景的肿瘤治疗药物其中筛选出亲和力更高的整合素配体 ，即含 R G D 的多肽是关键性的问题。此外 ，放射素标记的 R G D 短肽也是一类很有前景的肿瘤显像剂 。

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Reference:

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4.肖斌，RGD在肿瘤研究中的进展。第三军医大学医学检验系。