多肽分子自组装

源于自然界中广泛存在的蛋白质自组装现象,  近年来多肽的自组装逐渐成为材料学和生物医学等领域的研究热点.  通过合理调控多肽的分子结构以及改变外界的环境,  多肽分子可以利用氢键、疏水性作用、π-π堆积作用等非共价键力自发或触发地自组装形成形态与结构特异的组装体. 由于多肽自身具有良好的生物相容性和可控的降解性能, 利用多肽自组装技术构建的各种功能性材料在药物控制释放、组织工程支架材料以及生物矿化等领域内有着巨大的应用前景。

分子自组装是利用分子与分子或分子中某一片段与另一片段之间的分子识别,  通过非共价作用形成具有特定排列顺序的分子聚集体.  非共价键相互作用力是分子发生自组装的关键.  常见的非共价键相互作用力包括氢键作用、范德华力、静电作用、疏水作用、π- π堆积作用、阳离子-π吸附作用等.  非共价键相互作用力维持了自组装体系的结构稳定性和完整性。

多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质,  是介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物,  由多种氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键结合而成. 由于多肽链段上氨基酸残基具有不同的化学结构,  多肽可以利用其肽键间氢键作用以及氨基酸残基之间的氢键作用、静电作用、疏水性作用以及π-π堆积作用等有效实现分子自组装.  自然界常见的氨基酸有20 种,  通过分子设计和多肽合成等手段可以得到成千上万种结构特异、具有不同功能的多肽,  有利于多肽自组装的基元选择和自组装条件的优化。

此外,  由于多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质、具有良好的生物相容性和可控的降解性,  相对于其他自组装体系,  多肽的自组装有着更为广阔的应用前景,  尤其是在组织工程、基因治疗等生物医学领域。

多肽自组装可以分为自发型自组装和触发型自组装。 自发型自组装是指多肽溶解在水溶液中后,  可以自发地形成组装体，触发型多肽自组装是指通过改变外界环境如温度、p H、离子浓度等引导的自组装.  目前大部分的多肽自组装研究集中在触发型自组装,  因为这类自组装具有可逆性,  为多肽自组装技术的潜在应用提供了良好的可控性.  目前已报道的触发型多肽自组装主要包括温度敏感、pH 敏感、光敏感以及配体-受体敏感等类型的自组装。

事实上,  无论是自发型还是触发型,  其自组装都是基于二级结构如α-螺旋(α-helix)、β-折叠(β-sheet)的形成或者其自身分子结构的两亲性. 基于二级结构形成的多肽自组装 多肽的一级结构即为自身的化学结构,  当把多肽溶解在水溶液中,  多肽分子可以自发或触发地向二级结构转变.  这种空间构象的转变往往导致多肽自组装行为的发生.  多肽自组装过程中常见的二级结构主要包括α-螺旋(α-helix)、β-折叠(β-sheet)、β-发夹(β-hairpin)等. 

α-螺旋(α-Helix) 

α-螺旋是多肽类分子主要的二级结构,  空间上表现为多肽链段上肽键通过氢键作用形成的单一的螺旋结构.  在构建α-螺旋结构时,  由于每一个螺旋状的旋转需要大约 3.6 个氨基酸残基,  因此多肽链段上 3 到 4 个氨基酸残基组成的多肽片段需要具有类似的化学性质,  如亲疏水性等.  由于α-螺旋的热动力学不稳定性,  在溶液中往往难以稳定的螺旋形式。 因此,  稳定α-螺旋构象对于此类多肽的自组装研究具有极其重要的意义.  常用的方法有化学交联在α-螺旋结构中同一侧面的氨基酸残基、氢键配对、金属配位以及盐桥作用等。

β-折叠(β-Sheet) 

β-折叠也是多肽类分子常见的二级结构,  空间结构表现为多肽链段通过平行(称为平行 β-折叠)或反平行(称为反平行 β-折叠)方式排列形成的薄片,  其内部作用力主要为多肽链段上肽键间的氢键作用.  在众多的多肽自组装研究中,  反平行 β-折叠结构居多.  这是因为反平行 β-折叠结构中多肽链段之间氢键距离相对平行 β-折叠中氢键距离较短，氢键作用相对较强.  研究表明,  许多疾病, 如 Alzheimer 和 Parkinson 等与体内蛋白 β-折叠空间结构所导致的沉淀聚集有关.  基于 β-折叠的多肽自组装研究很多,  其中以亲疏水氨基酸残基相互穿插构成的多肽居多,  一个典型代表为 Lego 肽. 这种肽由极性和非极性氨基酸残基交替排列组成,  类似 Lego 玩具上凸出的栓和凹陷的孔洞而得名。

 β-发夹(β-Hairpin) 

β-发夹是多肽二级结构 β-turn(β-转角)的衍变, 类似于β-折叠结构,  是由 Schneider 等提出的一种多肽结构模型.  空间结构表现为多肽链段上氨基酸残基通过氢键作用形成的 U 形弯曲.  构建β-发夹结构要求多肽链段中必须含有能够发生弯曲的氨基酸序 列,  常见的是脯氨酸-甘氨酸(Pro-Gly)或者脯氨酸-苏氨酸(Pro-Thr)序列.
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