多肽药物口服给药的研究进展

     多肽药物具有显著的选择性和有效性,可用于多种疾病的治疗。一般而言,多肽药物的副作用较少,并对疾病的治疗不仅仅局限于改善其并发症,而在于治愈疾病。随着生物技术的发展,已有大量多肽药物进入市场，但是,大多数多肽药物通常通过注射给药,这对于患者而言是繁琐、困难、疼痛并且在某些情况下是危险的。迄今为止,口服给药是最广泛的给药途径,但不适用于多肽药物，这是由于多肽的肠膜渗透性低、胃肠道中快速的蛋白酶降解而导致口服生物利用度极低。因此,改善多肽药物口服生物利用度是实现多肽口服给药的关键。目前,对多肽口服给药途径的研究已成为多肽研究领域中的热点之一,本文综述了多种实现多肽口服给药的相关方法。

1　可直接口服多肽的设计(The design of peptide that can be derectely oral adminisratition)

基于蛋白酶抑制活性多肽设计的口服多肽　人肠三叶因子(TFF3)是一类粘蛋白相关多肽,含有一个或多个特征性的三叶草区域结构,TFF3在小肠和大肠中生成,可抵抗胃肠道中的蛋白水解酶作用并在低pH值条件下稳定。研究表明,其三叶草结构在对其稳定性起重要作用,并且TFF3的一些氨基酸残基通过其他氨基酸替代,不改变三叶草结构。

2.化学修饰在口服多肽中的运用（Application of chemical modification to oral peptides）

2.1　聚乙二醇化口服多肽（Oral polypeptide pegylated）

充血性心力衰竭(CHF)是一类复杂的综合症,涉及神经激素水平改变和心肾功能受损。静脉注射外源性人脑钠肽(hBNP)在治疗伴有急性代偿失CHF已成为一个重要的疗法。研究发现两亲性的hBNP结合物,适于口服和长期治疗CHF。

Miller等经研究发现,hBNP中引入聚乙二醇(PEG)作为亲水部分,可增加循环半衰期及减少免疫原性,同时在聚乙二醇链末端引入由烷基基团组成疏水部分提供两亲性平衡。两亲低聚物结合可改善药物药动学和药效学性质,但生成结合物的活性未显著改变。

2.2  生物素化口服多肽--------　GLP-1是一类降血糖素,由肠内分泌L细胞响应口服摄入营养分泌。GLP-1通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌,可使餐后血糖水平正常化。GLP-1还在改善β细胞增殖起重要作用。研究发现,多肽表面采用生物素修饰,可使化合物通过钠依赖多维生素转运(SMVT)主动穿过肠膜,是实现多肽口服给药的一个有希望的途径。

3.黏膜粘着剂在多肽口服给药中的运用（Application of mucous adhesive in oral administration of polypeptides）

3.1　基于超大多孔水凝胶(SPH)和SPH复合物(SPHC)的黏膜粘着剂（Mucous adhesive based on super-porous hydrogel (SPH) and SPH complex (SPHC)

蛋白水解酶的短暂失活和细胞间紧密连接的可逆开启是大亲水性分子有效吸收的关键因素,同时大多数多肽药物快速释放和吸收是实现有效的血浆水平所必需的。另一改善多肽药物生物利用度的重要因素是保持药物在特定位点吸收,黏膜粘着剂高聚物可延长递药系统在肠道的滞留时间,以增强药物与肠膜的结合。基于超大多孔水凝胶(SPH)和SPH复合物(SPHC)的新型口服多肽药物递药系统,可实现剂型在肠道中特定吸收位点的固定。

3.2　壳聚糖三甲基季铵化衍生物　最近几年,壳聚糖作为可穿过黏膜上皮的吸收增强剂而受到关注,尤其是对于多肽药物。壳聚糖被认为是一类生物相容的、生物降解的、天然来源的高聚物并广泛用于食品工业。壳聚糖可改善多肽穿过上皮障碍,然而该高聚物仅在酸性环境中溶解。N-三甲基壳聚糖氯化物(TMC),是壳聚糖的部分季铵化衍生物,在中性基础环境中可溶解。

3.3 与蛋白酶抑制剂结合的黏膜粘着剂(A mucosal adhesive that binds to a protease inhibitor)

研究证实,蛋白酶抑制剂共同给药可大大改善胰岛素生物利用度。但是基于蛋白酶抑制剂反馈调节的一些副作用,如全身毒性、营养蛋白消化不良和胰腺肥大及超长增生,限制其广泛应用。一个有希望的策略是研发新型药物递药系统,可仅作用于肠内非常有限的区域,在这治疗药物直接释放于黏膜。因此,酶抑制剂在药物吸收位点实现蛋白酶抑制作用。

4　脂质体制剂在多肽口服给药中的运用（Application of liposome  in oral administration of peptides）

凝集素是从不同植物种类中获得的糖蛋白,可识别并结合黏膜上特异的碳水化合物部分。凝集素识别碳水化合物可用于药物靶向的基础,采用外源性凝集素作为靶向模块,易化细胞表面药物的结合及摄取。聚合物蛋白酶抑制剂结合物包裹脂质体　除了采用蛋白酶抑制外,另一个有效的途径是使用口服给予脂质体,尤其是使用聚合物包裹的脂质体。壳聚糖或聚丙烯酸酯等黏膜粘着剂聚合物与脂质体间形成复合物后,可使胰岛素和降钙素口服给药后的药效作用大大增加。壳聚糖包裹脂质体在肠道中残留时间比非包裹脂质体长,这是通过壳聚糖的黏膜粘着剂作用所实现的。

5　胃靶向制剂在多肽口服给药中的运用

口服多肽递药系统主要试图在肠道中释放药物,多肽的口服另一策略是胃靶向药物释放。其优势在于仅受一种分泌蛋白酶限制,而在肠递药系统中多肽可被肠内大量肽链内切酶和肽链端解酶降解。此外,胃释放多肽药物的制剂将不需要肠溶衣,其作用更快更精确。

6　结语

目前,人们对多肽口服给药的进行了大量的研究,也取得了一定的成就。但是,市场上可供口服的多肽药物实为罕见,这意味着此方面的工作仍需大量努力。同时,随着科学技术的发展和研究的进一步深入,口服多肽药物有可能在不久的将来上市。

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