多肽药物 PEG 修饰

合成多肽药物 PEG 修饰

聚乙二醇（P E G）是一种可靠的药物修饰剂，已经有 P E G 修饰的蛋白质类药物上市。随着合成多肽药物的发展，研究对其 PEG 修饰的方法越来越多。

蛋白质 - 多肽类药物（其中包括胰岛素、促红细胞生成素、生长激素、集落细胞刺激因子、α与β干扰素、白介素等）现已成为医药产品中的重要组成部分。现已有超过 80 多种肽在美国市场上销售，另外有 350 多种该类药物正在临床实验中，占进入临床实验待新药的 1/3

近年来，由于生物制药技术的发展，使得多肽大量生产成为可能，但是多肽药物存在着在体内循环的半衰期短、易在胃肠道内被蛋白水解酶破坏、水溶性差、抗原性较强易引起过敏、以及易于引起中和抗体的产生等缺点，限制着它的应用。所以多肽类药物一般仅限于注射给药，并且需反复多次注射,这样对药的需求量大，且其成本较高,故而限制了众多低收入者对生物工程药品(大多为蛋白质-多肽类药物)的购买力。因为聚乙二醇（PEG）具有无毒、无免疫性、无抗原性、在水中溶解性好等优点，所以被FDA许可作为药品的修饰剂。

蛋白质类药物的PEG修饰，发展迅速，成功开发出聚乙二醇修饰的酰苷脱氨酶( P E G - A D A ) 、天冬酰胺酶( P E G - L -asparaginase)、干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、干扰素α-2a (peginterferon alfa-2a) 、重组人粒细胞集落刺激因子(pegfilgrastim), 喜树碱(PEG- CPT)、阿霉素脂质体等蛋白质药物。蛋白质类药物经聚乙二醇(PEG) 修饰后能显著延长作用时间,增强水溶性和稳定性, 降低免疫原性和抗原性。合成多肽药物和小分子药物的 PEG 化修饰研究起步较晚,已引起不少研究者的关注。

合成多肽类药物的修饰方法

蛋白质类药物的 PEG 修饰主要是把 PEG 的羟基转化成各种官能团，然后控制反应条件，对裸露的氨基、羧基、巯基、羟基进行定位修饰，甚至可以定位修饰精氨酸。但是存在一个问题，不能对其做到定量修饰。蛋白质类药物被 PEG 修饰后都存在着活性降低，甚至消失的缺点。为了避免这个问题，合成多肽药物的 PEG 修饰多采取定点定量的方法。

多肽合成药物的主要修饰位点：肽链的 C 端、N 端，肽链中的侧链氨基、羧基和巯基。

C 端的修饰

对 C 端的修饰，可以采用 Fmoc 保护 N 端的多肽在液相中与 aPEG(PEG-NH2)偶联，得到目标产物。这种方法的运用受到限制，只适用于侧链没有氨基、羧基和羟基的肽链的修饰。

对于二肽或三肽的C端PEG修饰，可以用液相合成法。把Boc保护的氨基酸按顺序接到 aPEG 上，合成 PEG 修饰的全保护肽；然后再用 HF 处理，得修饰产物。